公元前179年(汉文帝元年)，选拔那些曾经跟随高帝南征北战，现年俸在二千石的官员，一律都封为关内侯的爵位，得封此爵的共二十四人，而申屠嘉得到五百户的食邑。张苍任丞相之后，申屠嘉升任为御史大夫。

　　申屠嘉在张苍免去丞相之后任命为丞相，汉文帝本想任命皇后的弟弟窦广国为丞相，经过长时间考虑之后，汉文帝还是认为他不合适。而高帝时候的大臣又多已死去，活着的人当中看来也没有合适的人选。所以就任命申屠嘉为丞相，就以原来的食邑封他为故安侯。

　　申屠嘉为人廉洁正直，在家里不接受私事拜访。 当时太中大夫邓通特别受皇帝的宠爱，皇帝赏赐给他的钱财已达万万。汉文帝曾经到他家饮酒作乐，由此可见皇帝对他宠爱的程度。

　　申屠嘉入朝拜见皇帝，而邓通站在皇帝的身边，礼数上有些简慢。申屠嘉奏事完毕，接着说道：“皇上您喜爱您的宠臣，就赐予他富贵，这是可以的，但是朝廷上的礼节，却是必须严肃对待的。”皇帝说道：“请您不要再说了，我会私下里戒教他。”

　　申屠嘉上朝回来坐在相府中，下了一道手令，让邓通到相府来，如果不来，就要把邓通斩首。邓通来到了丞相府，摘下帽子，脱下鞋子，给申屠嘉叩头请罪。

　　申屠嘉很随便地坐在那里，故意不以礼节对待他，同时还斥责他说：“朝廷嘛，是高祖皇帝的朝廷。你邓通只不过是一个小臣，却胆敢在大殿之上随随便便，这是大不敬之罪，应该杀头。来人哪，现在就执行，把他斩了!”邓通磕头，头上碰得鲜血直流。

　　文帝派使者拿着皇帝的节旄召邓通进宫，并且向丞相表示歉意说：“这是我亲近的臣子，您就饶了他吧!”邓通回到宫中之后，哭着对文帝说：“丞相差点杀了我!”

　　后元七年六月(公元前157年)，申屠嘉担任丞相五年后，汉文帝去世了，汉景帝即位。

　　汉景帝二年(公元前155年)，晁错因为受皇帝宠爱，担任内史，地位很高，权力也很大，许多法令制度他都奏请皇帝变更。同时还讨论如何用贬谪处罚的方式来削弱诸侯的权力。

　　而丞相申屠嘉也有感于自己所说的话不被采用，因此忌恨晁错。内史府大门本来是由东边通出宫外的，使晁错进出有许多不便，这样，晁错就自作主张该凿一道墙门向南通出。而向南出的门所凿开的墙，正是太上皇宗庙的外墙。

　　申屠嘉听说之后，就想借晁错擅自凿开宗庙围墙为门这一理由，把他治罪法办，奏请皇上杀掉他。晁错非常害怕，连夜跑到宫中，拜见皇上，向景帝自首，说明情况。第二天早朝的时候，丞相申屠嘉奏请诛杀内史晁错。景帝说道：“晁错所凿的墙并不是真正的宗庙墙，而是宗庙的外围短墙，晁错并没有什么罪过。”

　　退朝之后，申屠嘉对长史说：“我非常后悔没有先杀了晁错，却先报告皇帝，结果反被晁错给欺骗了。”回到相府之后，因气愤吐血而死，谥号为节侯。

　　司马迁在《史记》评价申屠嘉说：申屠嘉可以说是刚正坚毅、品德高尚的人，但是他却既不懂权术又没有学问，和萧何、曹参、陈平这些前辈丞相相比，恐怕就要逊色一些。