1946年1月，同马歇尔、张群谈判达成停战协议。率中共代表团参加国民党在重庆召开的政治协商会议。5月，中共代表团迁往南京。11月，率中共代表团返回延安。

　　1947年3月，和毛泽东、任弼时等撤离延安，转战陕北。

　　8月，为中面军委副主席，兼代中央军委总参谋长。

　　1948年4月，中共中央机关迁至河北西柏坡。从9月起，在此协助毛泽东指挥辽沈、淮海、平津三大战役。

　　1949年3月，和毛泽东等率中共中央机关进入北平。4月，率中共代表团同国民党政府代表团在北平谈判。6月，主持进行新政治协商会议筹备工作。9月，出席中国人民政治协商会议第一届全体会议，作关于《共同纲领》问题报告，当选为中国人民政治协商会议全国委员会委员、中央人民政府委员。10月1日，出席开国大典，被任命为政务院总理兼外交部长。随后又担任全国政协副主席、中国人民革命军事委员会副主席等职。

　　1950年1月、2月，和毛泽东在莫斯科与苏联领导人会谈，签署《中苏友好同盟互助条约》。10月，协助毛泽东组织领导抗美援朝战争。

　　1951年和陈云等领导人开始主持编制第一个五年计划。

　　1953年1月，参与中华人民共和国宪法、选举法起草工作。

　　1954年4月，率中国代表团出席日内瓦会议。6月，访问印度、缅甸，同印、缅政府总理共同倡导和平共处五项原则。9月，出席全国人大一届一次会议，作《政府工作报告》，被任命为国务院总理兼外交部长。12月，当选政协第二届全国委员会主席。

　　1955年4月，率中国代表团出席万隆会议。

　　1956年1月，在中共中央召开的知识分子工作会议上作《关于知识分子问题》的报告，阐明知识分子是工人阶级的一部分。9月，出席中共八大，作关于第二个五年计划建议的报告，当选中央委员、政治局常委和副主席。12月至次年2月，出访亚、欧十一国。

　　1957年8月，在民族工作座谈会上提出党关于民族工作的理论和政策。

　　1958年1月，出席南宁会议。3月，出席成都会议。勘察三峡大坝坝址。5月，出席中共八大二次会议。8月，出席在北戴河召开的中央政治局扩大会议。

　　1959年4月，在全国人大二届一次会议上作《政府工作报告》，继续担任国务院总理。 7月、8月，出席庐山会议(中共中央政治局扩大会议和八届八中全会)。

　　1960年4月、5月，访问亚洲六国。8月，主持制定对国民经济“调整、巩固、充实、提高”的方针。

　　1961年4月、5月，在河北邯郸农村调查研究。

　　1962年1月、2月，出席在北京召开的扩大的中央工作会议(七千人大会)，讲话强调实事求是的思想工作作风。3月，在广州向全国科学工作会议和戏剧创作座谈会代表作报告，赞成为广大知识分子“脱帽加冕”。同月，在全国人大二届三次会议上肯定知识分子的绝大多数“属于劳动人民的知识分子”。9月，出席在北京召开的中共八届十中全会。11月，主持领导发展尖端科技的中央专委会工作。

　　1963年1月，在上海科技工作会议上指出，建设现代化强国的关键是科技现代化。12月至翌年2月，访问亚非欧14国，提出中国与阿拉伯国家关系五项原则和中国对外经济技术援助八项原则。

　　1964年10月，第一颗原子弹爆炸成功后，宣布中国政府关于核武器问题的承诺和建议。12月至翌年1月，出席全国人大三届一次会议，在《政府工作报告》中完整提出“四个现代化”目标和“两步走”战略。再次被任命为国务院总理。

　　1965年3月至7月，先后率中国党政代表团访问欧洲、亚洲、非洲八国。

　　1966年春，担任北方八省、市、区农业小组组长。3月、4月赴河北邢台地震灾区视察并指导华北抗旱。8月，出席中共八届十一中全会，会后实际主持中央日常工作。9月，在红卫兵“破四旧”、“大串连”中宣讲党的政策，保护党内外干部，坚持抓生产、抓业务。