建安十七年(212年)，刘备率兵攻打蜀地，刘璋节节败退，吴懿便率军向刘备投降。吴懿作为益州本都士族和将领，受到了刘备的任用，他在投降后担任讨逆将军一职。建安十九年(214年)，刘备平定益州，此时吴懿的妹妹因为丈夫刘瑁去世一直在守寡，刘备在任命吴懿为护军的同时，也迎娶了吴氏为妻。章武元年(221年)，刘备称帝，建立蜀汉，吴氏被立为皇后，吴懿成为了国舅爷，同时也升任关中都督。

　　章武三年(223年)，刘备逝世。吴懿虽然属于姻亲，但他也善于统兵作战，刘禅继位后，吴懿受封都亭侯。建兴六年(228年)，蜀汉丞相诸葛亮北伐曹魏，吴懿自然也参与其中，并立下赫赫战功。建兴八年(230年)，诸葛亮派吴懿和魏延西入羌中，二人与曹魏军会战并取得成功，吴懿因功受封徙亭侯，进封高阳乡侯，并升任左将军。后来诸葛亮弹劾李严，吴懿在其中也帮了不少忙。

　　建兴十二年(234年)，诸葛亮病逝。吴懿受命为汉中都督，负责镇守蜀汉军事重镇汉中郡，防御曹魏的进攻，后升任车骑将军、雍州刺史、假节，又进封济阳侯。建兴十五年(237年)，吴懿去世。

　　《三国志》中对吴懿的评价是：“以弱制强，不陷危坠。”能够出守重镇汉中，吴懿可以算得上是蜀汉后期的重要将领了。