二十岁时，杜畿被任命为京兆功曹兼任郑县令，他到任之后在很短的时间内将前任县令在任时积压了很多案件都亲自审案了并结案。显示出自己不平凡的政治才能，他也受到了上级和同僚的称赞。不久，杜畿被举为孝廉，升了官，担任汉中府丞。汉末时期，由于朝廷宦官、外戚交替专权，政治黑暗，民生凋敝，爆发了黄巾起义，之后又是董卓乱政。杜畿为了躲避战乱只能带着后娘弃官逃命跑去荆州，几年后后娘去世，等到中原稳定之后，杜畿于是带着后娘的灵柩返回故乡京兆。

　　之后杜畿在机缘巧合之后鱼荀彧相识，因为善于断案，荀彧将他举荐给曹操，过了不久，曹操给杜畿任命了重要的官职，“护羌校尉，使持节，领西平太守”。在当时河东郡是一个非常重要而且敏感的战略位置。河东太守王邑虽然是一位勤政爱民的好官，深得河东百姓的爱戴。但他却不是曹操的亲信，一心只向朝廷。为了进一步加强对河东郡的控制，曹操便在荀彧的推荐下任杜畿为河东就任太守。

　　可是王邑不愿意轻易放弃自己的权力，为此他就想出了好几种办法来反抗不让杜畿入境上任。但显然，他的计划落空了，结果已定，他一怒之下，就带着象征自己身份的是印符带走了。随后钟繇消灭卫固和范先的部队，为杜畿的上任扫清障碍。而杜畿为了河东郡的三万户居民只身一人绕过了黄河去河东赴任，拒绝朝廷给他的支援。随后举行上任典礼，奉为河东太守。杜畿能够在刀光剑影中保全性命，可以看出他的计谋是真的很不一般了。

　　公元220年，曹操去世后，曹丕将杜畿封为丰乐亭侯，官至尚书仆射，算是曹魏的重臣了。后来，杜畿在陶河试航时遇上大风沉没，不幸去世，享年六十二岁，曹丕为之涕泣，追赠其为太仆，谥号为戴侯。