兴平二年(195年)，汉献帝东归，到达安邑。董昭随张杨前往迎接，被拜为议郎。曹操到洛阳朝见汉献帝后，也见到了董昭。之后董昭建议曹操将汉献帝迁往自己的根据地许昌。还在此前后做了一系列重要工作，当为挟天子以令诸侯至为关键的人物。曹操也因此成功的控制了皇帝，占据了政治上的绝对优势。董昭自此成为曹操的谋士。

　　建安三年(198年)，董昭升任河南尹。张杨被部将所杀后他的手下打算投靠袁绍。董昭只身一人入城劝说薛洪、缪尚等人投降曹操。时候，董昭出任冀州牧。199年，曹操派刘备截杀袁术，董昭立即提出了反对意见，认为这是放虎归山。面对董昭的忠言，曹操没有听从。结果刘备占据徐州，对抗曹操，引得曹操东征。之后，董昭跟随曹操平定北方，立下了不少功劳。

　　建安十七年，曹操消灭了马超、韩遂各部，马超、韩遂各部。这时董昭提议恢复古代的五等爵位“公侯伯子男”分封制度。并道出了其中的利弊自古以来那些为人臣子有像你这样功劳的，却难有善始善终的。于是曹操听从董昭的建议，下定决心，恢复五等爵位，先后称魏公、魏王，建立起曹魏政权。

　　延康元年，曹操去世，曹丕继承王位，董昭被任命为将作大匠。同年，曹丕称帝，董昭升为大鸿胪，位列九卿，进封右乡侯。虽然没有位列三公，但是，作为九卿之一，董昭已经是曹魏的大臣了。黄初七年，魏明帝曹叡继位，董昭进封乐平侯，食邑一千户，转任卫尉。这也是董昭的人生巅峰。青龙四年五月乙卯，董昭去世，享年81岁，谥定侯。