邓禹引兵与延岑战于蓝田，不克。汉中王刘嘉向邓禹投降。但刘嘉相李宝倨慢无礼，被子邓禹斩杀。李宝弟收集李宝余部攻打以禹，并杀将军耿欣。自冯愔反叛后，邓禹威信稍损，又乏食，归附的人又相继离散。此时赤眉军复攻长安，邓禹与其相战，败走，退至高陵，军士饥饿，皆食枣菜。光武帝让邓禹还，告诫邓禹说：“赤眉无谷，自当来东，吾折捶笞之，非诸将忧也。无得复妄进兵”（《后汉书·邓禹列传》）。

　　建武三年（公元27年）春，奉刘秀之命进击赤眉的邓禹，因“惭于受任无功”（《资治通鉴》卷四十一），率部至湖县(今陕西潼关东)，邀冯异共同迎战赤眉军。冯异认为赤眉军尚强，应放其过去，东西夹击才能获胜。邓禹及其部将车骑将军邓弘邀功心切，急于迎战。邓弘率部与赤眉军大战整日，赤眉军佯败弃辎重退走，车上尽装泥土，仅用豆子覆盖在表面，邓弘军士卒争相取食。赤眉军乘机还军猛攻，邓弘军大败。邓禹、冯异合兵救之，赤眉军退。禹复战，大败，死伤3000余人，只带24骑逃归宜阳。冯异亦被击败，弃战马徒步逃出，退至回豁阪（位于湖县西），坚壁自守。

　　邓禹交战连连失利

　　邓禹因此战失利，引咎交上大司徒﹑梁侯印绶。数月后，拜右将军。延岑自败于东阳后，与秦丰联合。

　　建武四年（公元28年）春，邓禹与复汉将军邓晔﹑辅汉将军于匡在邓击败延岑，邓禹追至武当，再破其军，延岑，逃往汉中，其众皆降。

　　建武十三年（公元37年），天下平定，光武帝加封功臣，封邓禹为高密侯，食邑高密﹑昌安﹑夷安﹑淳于四县。光武帝因邓禹功高，又封其弟邓宽为明亲侯。

　　“禹内文明，笃行淳备，事母至孝。天下既定，常欲远名埶”（《后汉书·邓禹列传》）。邓禹有十三子，各让其守一艺。修整闺门，教养子孙。光武帝更加重用邓禹。中元元年，再行司徒事。

　　汉明帝即位后，以邓禹为先帝元勋，拜为太傅，当年病逝，终年57岁，谥元侯。