晋怀帝继位当年，“八王之乱”结束，八王之中死了七王，最终东海王司马越胜出掌权。此后，西晋国力大减，无法控制全国。胡人趁机陆续建十六个非汉族政权与晋朝对峙，即“五胡乱华”。

永嘉五年（311年）三月，晋朝最后一位具有实力的“王”司马越病死军中，汉赵国（匈奴）大将石勒趁机掩杀司马越所率领的晋军，晋朝最后一支主力部队全军覆没。永嘉五年六月，汉赵国皇帝刘聪率军攻入洛阳，晋怀帝在逃往长安途中被俘，史称“永嘉之祸”。

晋怀帝被送往平阳 ，刘聪任命晋怀帝为仪同三司，封会稽郡公。刘聪一次在宴会对晋怀帝说：“你家骨肉相残，怎么那么厉害？”

晋怀帝说：“这大概不是人事，是上天的意思。大汉将应天意受命，所以为陛下互相驱除。况且我家如能奉行武皇（司马炎）大业，各家和睦，陛下怎么能得到天下！”

建兴元年（313年）正月，晋怀帝在汉赵朝廷的宴会上被命令为斟酒的仆人，有晋朝旧臣号哭，令刘聪反感。二月，刘聪用毒酒毒杀晋怀帝，享年三十岁。