弘光帝死后，鲁王朱以海于浙江绍兴监国；而唐王朱聿键在郑芝龙等人的拥立下，于福建福州称帝，即隆武帝。然而这两个南明主要势力互不承认彼此地位而互相攻打。1651年在舟山群岛沦陷后，鲁王朱以海在张名振、张煌言陪同下，赴厦门依靠郑成功，不久病死在金门。隆武帝屡议出师北伐，然而得不到郑芝龙的支持而终无所成。1646年，清军分别占领浙江与福建，鲁王朱以海逃亡海上，隆武帝于汀州逃往江西时被俘而死。郑芝龙向清军投降，由于其子郑成功起兵反清而被清廷囚禁。朱聿键死后，其弟在广州受苏观生及广东布政司顾元镜拥立称帝，即绍武帝，于同年年底被清将李成栋攻灭。同时间桂王朱由榔于广东肇庆称帝，即永历帝。

1646年永历帝获得瞿式耜、张献忠余部李定国、孙可望等势力以及福建郑成功势力的支援之下展开反攻。同时各地降清的原明军将领先后反正，例如1648年江西金声桓、广东李成栋、广西耿献忠与杨有光率部反正，一时之间南明收服华南各省。然而于同年，清将尚可喜率军再度入侵，先后占领湖南、广东等地。两年后，李定国、孙可望与郑成功发动第二次反攻，其中郑成功一度包围南京。然而，最后因为距离互相难以照应，内部又发生孙可望等人的叛变而节节败退。1661年，清军三路攻入云南，永历帝流亡缅甸首都曼德勒，被缅甸王莽达收留。后吴三桂攻入缅甸，莽达之弟莽白乘机发动政变，杀死其兄后继8月12日，莽白发动咒水之难，杀尽永历帝侍从近卫，永历帝最后被吴三桂以弓弦绞死，南明亡。

此时反清势力只剩夔东十三家军与在金厦的郑成功（史称明郑）。李自成余部在湖南抗清失败后，转移到川、鄂山区进行活动，在夔州府以东地区继续抗清，称为夔东十三家军。1662年清军开始攻打之，到1664年首领李来亨被杀而亡。郑成功在南京之战失败后退回金厦，于1661年率军远征荷兰人占据的台湾岛成功，明郑领有台湾，定都东宁（今台湾台南）。其子郑经曾参与三藩之乱，率军参与反攻失利。1683年，清朝康熙帝命施琅为水师提督进攻台湾。施琅大败刘国轩攻克澎湖，给台湾造成极大军事压力，结果郑克塽剃发降清，明朝监国宁靖王朱术桂携五妃自杀殉国，明朝最后一股抗清势力覆灭。