然而，成年的刘骜与少时变化颇大，他开始沉迷玩乐，而且变得不够仁爱和懂礼。因此，刘奭曾打算废黜他的太子之位，由二儿子刘康来当。所幸，从小照顾刘骜的史丹是刘奭的宠臣，他在刘奭病危前声泪俱下地为刘骜求情，才让生性无主见的刘奭放弃了易储的打算。

前33年，元帝刘奭去世，刘骜继位，从此越发荒淫无道起来。他一方面纵情声色，非常宠幸自己的男宠和妃嫔，其中最出名的就是赵飞燕和赵合德姐妹俩；另一方面，刘骜意图用外戚来打击权力过大的宦官势力而未成功，导致他母后的王氏一族不断掌权，为之后王莽篡汉埋下了隐患的种子。

前7年，45岁的刘骜因酒色过度而患上中风，不久便暴毙在未央宫中，据说是死在赵合德的怀中。刘骜死后，谥号孝成皇帝，庙号统宗，葬于延陵。据史书记载，汉成帝刘骜的后宫拥有两位皇后、六位嫔妃等许多女人。然而，她们为其所生的四个儿子全部夭折，所以刘骜的皇位是由过继给他的侄子刘欣继承，是为汉哀帝。