公元191年，孙坚死后，孙策继承父志，率兵进入历阳，向周瑜借兵，周瑜率兵去迎接孙策，给与了孙策非常大的支持，两个人转战各地，攻取了很多的地方，奠定了孙策的霸业基础，之后周瑜回到丹阳，袁术看中了周瑜，觉得周瑜是一个人才，于是想要让周瑜跟从自己，但是周瑜觉得袁术不会有什么成就拒绝了。

公元198年，周瑜去找孙策，孙策对周瑜委以重任，给与了很多的赏赐，后来孙策得到了大小乔，孙策娶了大乔，周瑜娶了小乔。公元200年，孙策遇刺身亡，孙权继位，周瑜从外地回来奔丧，与张昭共同管理军政大事。

公元202年，曹操要孙权将儿子送去曹操处做人质，周瑜坚决反对，最总孙权采纳了周瑜的意见。公元208年，曹操大举南下，开始了历史上著名的赤壁之战，后来曹军大败而归。赤壁之战后，周瑜与曹仁隔江相持，周瑜在骑马督战的时候被流失射中，伤势严重，但是仍然奋勇激励士兵杀敌，逼退曹仁。

赤壁之战后周瑜向孙权献策让孙权软禁刘备，孙权没有采纳，公元210年，孙权批准了周瑜攻打益州的方案，周瑜在赶回江陵的路上患上重病去世。周瑜死后孙权亲自穿上丧服为周瑜举哀，并且为周瑜举行了国葬，这一年周瑜年仅36岁。