于公元前139年，率领100多人的队伍，在降汉的匈奴人甘父向导下，向西域进发。穿越河西走廊，匈奴的大片控制区域，寻找大月氏国。出使途中，波折不断，第一次被匈奴截获，在匈奴被拘押达10年，好不容易逃出去了，找到大月氏国却情况已发生改变，大月氏国不想东返了，更不用说和汉朝一起攻打匈奴，张骞逗留一年有余，失望返回汉朝，悲惨的是，想绕过匈奴的控制区域，却还是被匈奴发现，又被扣押了一年，整个出使西域历时13年之久，回到故土长安，张骞受到了长安人民和汉武帝的热烈欢迎。

就这样，第一次出使西域没有完成任务，却带回了丰富的西域诸国的地理人文信息。

张骞随后又在公元前119年进行了第二次西域之行，历时4年于115年返回，这次是东西方的友好交流之行，带回的乌孙使者感叹汉朝的强盛，积极帮助汉朝传播在西域诸国的影响力，而后东西交流越来越广泛深入。贸易，文化等各方面都有了积极提升。